콜라겐은 세포 외 기질 과 결합 조직 의 주요 불용성 섬유질 단백질 입니다 . 사실, 그것은 동물계에서 가장 풍부한 단일 단백질입니다. 적어도 16 가지 유형의 콜라겐 이 있지만 체내 콜라겐의 80 ~ 90 %는 유형 I, II 및 III으로 구성됩니다 ( ). 이 콜라겐 분자는 함께 모여 비슷한 구조의 길고 얇은 원 섬유 를 형성합니다 ( 참조).). 대조적으로 유형 IV는 2 차원 세망을 형성합니다. 다른 몇 가지 유형은 섬유질 유형 콜라겐과 연관되어 서로 또는 다른 매트릭스 구성 요소에 연결합니다. 한때 모든 콜라겐은 결합 조직의 섬유 아세포에 의해 분비되는 것으로 생각되었지만 이제는 수많은 상피 세포가 특정 유형의 콜라겐을 생성한다는 것을 알고 있습니다. 다양한 콜라겐과 이들이 형성하는 구조는 모두 동일한 목적으로 작용하여 조직이 늘어나는 것을 견딜 수 있도록 도와줍니다.
콜라겐의 기본 구조 단위는 삼중 나선입니다
쥐꼬리와 같이 힘줄이 풍부한 조직이 풍부하여 섬유질 I 형 콜라겐 을 분리하기 쉽게하기 때문에 처음으로 특성화되었습니다. 기본 구조 단위는 두 개의 α1 (I) 사슬과 하나의 α2 (I)라는 세 개의 코일 형 하위 단위로 구성된 길고 (300nm) 얇은 (직경 1.5nm) 단백질 입니다. * 각 사슬에는 특징적인 오른손 삼중 나선으로 서로 감겨 진 정확히 1050 개의 아미노산이 포함되어 있습니다 ( ). 모든 콜라겐은 결국 유사한 구조의 3 가닥 나선형 세그먼트를 포함하는 것으로 나타났습니다. 각 콜라겐 유형의 고유 한 특성은 주로 삼중 나선을 방해하고 다른 종류의 3 차원 구조로 접히는 부분 때문입니다.
콜라겐의 구조. (a) 기본 구조 단위는 삼중 가닥 나선 분자입니다. 각 삼중 가닥 콜라겐 분자의 길이는 300nm입니다. (b) 섬유 성 콜라겐에서 콜라겐 분자는 나란히 모여 있습니다. 인접한 분자가 대체됩니다 (자세히 ...)
콜라겐 의 삼중 나선 구조는 글리신, 프롤린 및 하이드 록시 프롤린의 세 가지 아미노산이 비정상적으로 풍부하기 때문에 발생합니다. 이러한 아미노산은 특징적인 반복 모티프 Gly-Pro-X를 구성하며, 여기서 X는 임의의 아미노산 일 수 있습니다 . 각 아미노산에는 정확한 기능이 있습니다. H 원자 인 글리신의 측쇄는 3 가닥 나선의 붐비는 중심에 들어갈 수있는 유일한 것입니다. 글리신 잔기 의 펩티드 결합 NH를 인접한 폴리펩티드 의 펩티드 카르 보닐 (C = O) 그룹과 연결하는 수소 결합세 개의 사슬을 하나로 묶는 데 도움이됩니다. C – N 펩 티딜-프롤린 또는 펩 티딜-하이드 록시 프롤린 결합의 고정 된 각도는 각 폴리펩티드 사슬이 기하학적 구조를 가진 나선으로 접 히게하여 3 개의 폴리펩티드 사슬이 함께 꼬여서 3 가닥 나선을 형성 할 수 있습니다. 흥미롭게도, 단단한 펩 티딜-프롤린 연결은 α 나선에서 아미노산의 패킹을 방해하지만 단단한 3 가닥 콜라겐 나선을 안정화시킵니다.
삼중 나선의 측면 상호 작용에 의한 콜라겐 섬유소 형성
많은 3 가닥 I 형 콜라겐 분자가 나란히 모여서 직경 50 – 200 nm의 원 섬유를 형성합니다. 피 브릴에서 인접한 콜라겐 분자는 길이의 약 1/4 인 만큼 서로 변위됩니다 ( ). 이 엇갈린 배열은 염색 된 콜라겐 원 섬유의 전자 현미경 사진에서 볼 수있는 줄무늬 효과를 생성합니다. 밴드의 특징적인 패턴은 약 마다 반복됩니다 ( ). I, II, III 및 V 유형의 섬유 성 콜라겐의 고유 한 특성은 막 대형 삼중 나선이 이러한 나란한 상호 작용을 형성하는 능력 때문입니다.
콜라겐 사슬 의 양쪽 끝에있는 짧은 세그먼트 는 콜라겐 원 섬유의 형성에 특히 중요합니다 ( 참조 ). 이러한 세그먼트는 삼중 나선 형태를 가정하지 않으며 특이한 아미노산 hydroxylysine을 포함합니다 ( 참조 ). 공유 알돌 가교 결합은 하나의 콜라겐 분자의 C- 말단에있는 두 개의 라이신 또는 하이드 록시 라이신 잔기와 인접한 분자의 N- 말단에있는 두 개의 유사한 잔기 사이에 형성됩니다 ( ). 이러한 교차 연결은 콜라겐 분자의 나란한 패킹을 안정화하고 강력한 섬유를 생성합니다.
콜라겐 나선의 나란한 상호 작용은 두 개의 라이신 (또는 하이드 록시 라이신) 측쇄 사이의 알돌 가교에 의해 안정화됩니다. 세포 외 효소 인 lysyl oxidase는 알데히드 기의 형성을 촉매합니다.
타입 I 콜라겐 섬유는 엄청난 인장 강도를 가지고 있습니다. 즉, 이러한 콜라겐은 부러지지 않고 늘어날 수 있습니다. 직경이 약 50nm이고 길이가 수 마이크로 미터 인이 원 섬유 는 힘줄에 콜라겐 섬유 라고하는 평행 번들로 나란히 포장되어 있으며, 근육과 뼈를 연결하고 엄청난 힘을 견뎌야합니다 ( ). 그램 당 그램, I 형 콜라겐은 강철보다 강합니다.
병아리 힘줄의 조밀 한 결합 조직의 전자 현미경 사진. 대부분의 조직은 직경이 약 50nm 인 평행 한 I 형 콜라겐 원 섬유로 채워져 있으며 여기 단면에서 볼 수 있습니다. 조직의 세포 함량은 매우 낮습니다. [DA에서 (더 ...)
콜라겐 섬유의 조립은 응급실에서 시작되어 세포 외부에서 완료됩니다.
콜라겐 생합성 및 조립은 분비 된 단백질 의 정상적인 경로를 따릅니다 ( 참조 ). 콜라겐 체인 호출 이상 전구체로 합성 procollagens; 성장하는 펩티드 사슬은 거친 소포체 (ER) 의 내강으로 공동 번역 적으로 수송됩니다 . ER에서 프로 콜라겐 사슬은 일련의 처리 반응을 거칩니다 ( ). 첫째, 다른 분비 단백질과 마찬가지로 프로 콜라겐의 글리코 실화는 거친 ER 및 골지 복합체 에서 발생합니다 . 갈락토스와 포도당잔기는 하이드 록시 라이신 잔기에 추가되고, 긴 올리고당은 성숙한 콜라겐이없는 프로 콜라겐 분자의 C- 말단에있는 세그먼트 인 C- 말단 프로 펩티드 의 특정 아스파라긴 잔기에 추가됩니다 . (N- 말단에도 프로 펩티드가 있습니다.) 또한 사슬 중간에있는 특정 프롤린 및 라이신 잔기는 막 결합 수산화 효소에 의해 수산화됩니다. 마지막으로, N- 및 C- 말단 프로 펩티드 서열 사이의 사슬 내 이황화 결합은 ER에서 삼중 나선이 형성되기 전에 세 사슬을 정렬합니다. 체인의 중앙 부분은 3 중 나선을 형성하기 위해 C- 말단에서 N- 말단까지 지퍼가 있습니다.
섬유질 콜라겐 생합성의 주요 사건. 소포체에서 프로 콜라겐 폴리펩티드의 변형은 수산화, 글리코 실화 및 이황화 결합 형성을 포함합니다. C- 말단 프로 펩티드 사이의 사슬 간 이황화 결합 (more ...)
I 형 프로 콜라겐의 가공 및 조립이 완료된 후 세포 외 공간으로 분비됩니다. exocytosis 동안 또는 그 후에 세포 외 효소, procollagen peptidases는 N- 말단 및 C-terminal propeptide를 제거합니다. 종종 트로포 콜라겐 (또는 단순히 콜라겐 ) 이라고 불리는 결과 단백질 은 거의 전적으로 삼중 나선으로 구성됩니다. 두 프로 펩타이드를 모두 절제하면 콜라겐 분자가 세포 외 공간에서 정상 섬유소로 중합 될 수 있습니다 ( 참조). ). 프로 펩티드가 피 브릴 형성을 억제하고 반응성 알데히드의 형성을 촉매하는 리실 산화 효소 가 세포 외 효소 이기 때문에 세포 내에서 잠재적으로 치명적인 피 브릴의 조립은 발생하지 않습니다 ( 참조 ). 위에서 언급 한 바와 같이, 이러한 알데히드는 2 개의 삼중 나선 분자 사이에 특정 공유 가교를 자발적으로 형성하여 콜라겐 분자의 엇갈린 배열 특성을 안정화하고 섬유 강도에 기여합니다.
프로 콜라겐의 번역 후 변형은 성숙한 콜라겐 분자 의 형성 과 섬유질로의 조립에 중요합니다 . 이 과정의 결함은 고대 선원들이 자주 경험했듯이 심각한 결과를 초래합니다. 예를 들어, 두 프 롤릴 수산화 효소의 활성에는 필수 보조인자인 아스코르브 산 (비타민 C)이 필요합니다. 괴혈병 에서와 같이 아스 코르 베이트가 결핍 된 세포 에서 프로 콜라겐 사슬은 정상 체온에서 안정한 삼중 나선을 형성 할만큼 충분히 수산화되지 않습니다 ( ), 정상적인 원 섬유를 형성 할 수도 없습니다. 결과적으로, 수산화되지 않은 프로 콜라겐 사슬은 세포 내에서 분해됩니다. 콜라겐의 구조적 지원이 없으면 혈관, 힘줄 및 피부가 약해집니다. 신선한 과일을 공급하면 프로 콜라겐을 적절하게 처리하는 데 충분한 비타민 C가 제공됩니다.
히드 록시 프롤린의 정상적인 함량을 포함하는 콜라겐과 히드 록시 프롤린을 포함하지 않는 비정상적인 콜라겐의 변성. 하이드 록시 프롤린 잔기 사이에 수소 결합이 없으면 콜라겐 나선은 불안정하고 대부분의 나선 함량을 잃습니다. (more ...)
콜라겐의 돌연변이는 그 구조와 생합성의 측면을 보여준다
유형 I 콜라겐 섬유는 뼈를 만드는 데 보강 막대로 사용됩니다. , α의 특정 돌연변이 1 (I) 또는 α 2 (I) 유전자로 이어질 골 형성 부전증, 또는 부서지기 쉬운 뼈 질환. 가장 심각한 유형은 상 염색체 우성 치사 성 질환으로 자궁에서 또는 출생 직후 사망합니다. 가벼운 형태는 심각한 심각한 질병을 일으 킵니다. 예상대로, 골 형성 불완전 성의 많은 경우는 매우 긴 α 1 (I) 유전자 의 전부 또는 일부가 결실되어 발생합니다 . 그러나 단일 아미노산변화는이 질병의 특정 형태를 유발하기에 충분합니다. 우리가 보았 듯이 콜라겐 삼중 나선이 형성 되려면 글리신이 매 세 번째 위치에 있어야합니다. 글리신의 거의 모든 다른 아미노산으로의 돌연변이는 해롭고, 형편없고 불안정한 나선을 생성합니다. N- 말단에서 C-로 삼중 나선을 형성하기 때문에, α의 C 말단 근처 글리신 돌연변이 1 (I) 사슬은 일반적으로 N 말단에 가까운 것보다 더 해롭다; 후자는 삼중 나선의 실질적인 영역이 형성되도록합니다. 돌연변이가 펼쳐진 콜라겐 사슬은 거친 ER을 떠나지 않습니다섬유 아세포 (제 1 형 콜라겐을 대부분 만드는 세포) 또는 천천히 떠납니다. ER이 확장되고 확장됨에 따라 이들 세포에 의한 다른 단백질 (예 : III 형 콜라겐)의 분비도 느려집니다.
각 유형 I의 때문에 콜라겐 분자는 두 개의 α 포함 1 (I)와 하나의 α 2 (I) 체인의 α의 돌연변이 2 (I) 체인 훨씬 덜 손상이다. 이 점을 이해하려면 하나의 야생형과 하나의 돌연변이 α2 (I) 단백질을 발현하는 이형 접합체 에서 콜라겐 분자의 50 %가 비정상적인 α2 (I) 사슬을 가질 것임을 고려하십시오 . 경우 생성 반면, 돌연변이 , α에 1 (I) 체인 콜라겐 분자의 75 %는 하나 또는 두 개의 돌연변이 α 것이다 1 (I) 체인. 사실, 심지어 낮은 발현 돌연변이 α의 1 (I) 유전자돌연변이 사슬은 그들과 결합 될 때 야생형 α 1 (I) 사슬 의 기능을 방해 할 수 있기 때문에 해로울 수 있습니다 . 이러한 돌연변이를 연구하기 위해 실험자는 돌연변이 α 건설 1 C- 말단 근처 글리신 - 투 - 시스테인 대체와 (I) 콜라겐 유전자를. 이 돌연변이 유전자는 정상적인 콜라겐 유전자를 가진 유전자 도입 마우스 라인을 만드는 데 사용되었습니다 . 돌연변이의 높은 수준의 표현 형질 전환 유전자는 정상적인 α의 비율이 10 %에서 치명적인 표현했다 1 (I)의 유전자가 심각한 성장 이상을 일으키는 원인이되었다.
콜라겐은 다양한 구조를 형성합니다
콜라겐은 섬유를 형성하고 섬유를 네트워크로 구성하는 능력이 다릅니다. 예를 들어, II 형 은 연골 의 주요 콜라겐 입니다. 섬유소는 I 형보다 직경이 작고 점성 프로테오글리칸 매트릭스에서 무작위로 배향됩니다. 이러한 단단한 거대 분자는 매트릭스에 강도와 압축성을 부여하고 모양의 큰 변형에 저항 할 수 있습니다. 이 속성을 통해 관절이 충격을 흡수 할 수 있습니다.
유형 II 피 브릴은 다른 구조 의 콜라겐 인 유형 IX에 의해 매트릭스에서 프로테오글리칸 에 교차 결합됩니다 ( ). 유형 IX 콜라겐은 유연한 꼬임으로 연결된 두 개의 긴 삼중 나선으로 구성됩니다. 구형 N- 말단 도메인 은 α2에 연결된 크고 높은 전하를 띤 다당류 의 일종 인 헤파 란 설페이트 분자 (나중에 논의 됨) 와 마찬가지로 복합 원 섬유에서 확장됩니다.(IX) 유연한 꼬임의 체인. 이러한 돌출 된 비 나선형 도메인은 원 섬유를 프로테오글리칸 및 매트릭스의 다른 구성 요소에 고정시키는 것으로 생각됩니다. 유형 IX 콜라겐의 중단 된 삼중 나선 구조는 그것이 섬유질로 조립되는 것을 방지합니다. 대신,이 세 가지 콜라겐은 다른 콜라겐 유형에서 형성된 피 브릴과 결합 하므로 피 브릴 관련 콜라겐 이라고합니다 ( 참조 ).
섬유질 및 비 섬유질 콜라겐의 상호 작용. (a) 연골 매트릭스에서 유형 II 및 IX 콜라겐의 연관성. 유형 II는 직경이 더 작지만 유사한 67nm 주기성을 가진 유형 I과 구조가 유사한 원 섬유를 형성합니다. 유형 IX에는 두 개의 긴 (자세히 ...)
프로테오글리칸의 다당류 성분 인 다양한 글리코 사 미노 글리 칸의 구조. 4 가지 종류의 글리코 사 미노 글리 칸은 각각 특정 이당류의 중합과 황산염 첨가를 포함한 후속 변형에 의해 형성됩니다. (more ...)
많은 결합 조직에서 VI 형 콜라겐 은 I 형 원 섬유의 측면에 결합되어 있으며 서로 결합하여 더 두꺼운 콜라겐 섬유를 형성 할 수 있습니다 ( ). 유형 VI 콜라겐은 분자가 약 40nm 길이의 구형 도메인으로 분리 된 약 60nm 길이의 비교적 짧은 삼중 나선 영역으로 구성되어 있다는 점에서 특이합니다. 따라서 순수한 VI 형 콜라겐의 피 브릴은 끈에 구슬의 느낌을줍니다.
어떤 곳에서는 여러 ECM 구성 요소는으로 구성되어 기초의 얇은 판 , 얇은 판상 구조. 유형 IV 콜라겐 은 모든 기저층 의 기본 섬유질 2 차원 네트워크를 형성합니다 . 세 가지 유형 IV 콜라겐 사슬은 C- 말단에 큰 구형 도메인과 N- 말단에 알려지지 않은 구조의 작은 도메인을 가진 400nm 길이의 삼중 나선을 형성합니다. 나선형 세그먼트는 Gly-XY 시퀀스가 삼중 나선을 형성 할 수없는 세그먼트로 약 24 번 중단된다는 점에서 특이합니다. 이러한 비 나선형 영역은 분자에 유연성을 도입합니다 ( ). 4 가지 유형 IV 분자의 N- 말단 영역의 측면 결합은 전자 현미경에서 관찰 할 수있는 특징적인 4 량체 단위를 생성합니다 ( ). 여러 분자의 삼중 나선 영역은 섬유 성 콜라겐 사이의 섬유소 형성과 유사한 방식으로 측면으로 결합하여 다양하지만 얇은 직경의 분지 가닥을 형성합니다. 이러한 상호 작용은 C- 말단 구형 도메인과 인접한 IV 형 분자의 삼중 나선 사이의 상호 작용과 함께 불규칙한 2 차원 섬유 네트워크를 생성합니다 ( ). 우리는 다음 섹션에서 기저층의 다른 구성 요소와이 특수 매트릭스 구조의 기능에 대해 논의 할 것입니다.
유형 IV 콜라겐의 구조 및 조립. (a) 유형 IV 콜라겐의 400nm 길이의 삼중 나선 분자의 개략도. 이 분자는 N- 말단에 비 콜라겐 도메인과 C- 말단에 큰 구형 도메인을 가지고 있습니다. 삼중 나선이 중단됨 (더 ...)
요약
16 가지 유형의 콜라겐 은 모두 반복되는 Gly-Pro-X 서열을 포함하고 특징적인 삼중 나선 구조로 접 힙니다.
다양한 콜라겐은 나선형 및 비 나선 영역이 섬유소로 결합하거나 시트를 형성하거나 다른 콜라겐 유형 을 교차 연결하는 능력으로 구별됩니다 .
대부분의 콜라겐 은 원 섬유이며 I 형 분자로 구성됩니다. 유형 IV 콜라겐의 2 차원 네트워크는 기저층에 고유 합니다.
섬유질 유형 콜라겐 분자 (예 : 유형 I, II 및 III)는 공유 알돌 가교에 의해 안정화되는 섬유질로 조립됩니다 (참조 :).
Procollagen 사슬은 ER 에서 3 중 나선으로 수정되고 조립됩니다 (참조 :). 나선 형성은 등록 된 폴리펩티드 사슬 을 정렬하는 N- 및 C- 말단 프로 펩티드 사이의 이황화 결합에 의해 지원됩니다 . 일반적으로 프로 펩티드는 분비 후 제거되고 콜라겐 섬유는 세포 외 공간에서 형성됩니다.
섬유질 콜라겐 은 특정한 구조적 요구 사항을 가지고 있으며 특히 글리신 잔기에서 돌연변이에 매우 민감합니다 . 돌연변이 콜라겐 사슬은 야생형 사슬의 기능에 영향을 미칠 수 있기 때문에 이러한 돌연변이는 지배적 인 표현형을 가지고 있습니다.
