종양 진행에서 양날 칼로 콜라겐

민팡 , 징핑 위안 , Chunwei Peng ,그리고 얀 리

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소개

암은 전 세계에서 가장 심각한 건강 위협 중 하나이며 매년 1,270 만 건의 새로운 사례가 발생하고 760 만 건의 암 사망이 발생합니다 [ 1 ]. 침습과 전이는 종양 생물학의 가장 근본적인 특성이며 암 사망의 근본 원인입니다.

 이 문제를 해결하기 위해 지난 세기 동안 종양 세포에 중점을 둔 많은 노력이 이루어졌으며, 일부 유전 적 및 후 성적 메커니즘이 밝혀졌다 [ 2 – 6].

 현재 후성 유전학의 중요성에 대한 일반적인 합의에 따라 암은 불균형의 질병, 즉 악성 세포의 질병 일뿐만 아니라 그 악성 세포에 대한 신체의 잘못된 관리라는 이론이 다시 생겨났다.

 종양 미세 환경은 종양 세포와 종양 기질의 공진화를 통한 종양 진행에 중요한 역할을한다는 것이 잘 알려져있다 [ 7 – 9 ]. 종양 기질의 관점에서 종양 진행의 복잡한 메커니즘을 탐구하는 것은 새로운 경계가되었습니다.

세포 및 조직 기능의 주요 조절제로서 종양 기질의 주요 성분 인 세포 외 매트릭스 (ECM)가 주목된다. 전통적으로 ECM은 주로 세포와 조직을 결합하는 물리적 스캐 폴드로 간주되어 왔습니다.

그러나 최근의 연구에 따르면 ECM 은 세포 부착 및 이동, 조직 형태 형성 및 수복, 혈관 신생 및 암에 영향을 미치는 생화학 적 및 생체 물리적 신호 전달 [ 10 , 11 ]을 이끌어 냈으며 ECM 단백 분해는 정상 조직에서는

엄격하게 통제되지만 일반적으로 암에서는 조절되지 않는다 [ 8 ]. ECM의 가장 풍부한 성분 인 콜라겐은 ECM의 주요 기능을 설명하며 [ 12 ] 증가 또는 감소 [ 13 ]] 콜라겐의 침착은 악성 종양의 증가와 관련 될 수있다.

이 검토 콜라겐의 물리 화학적 화학 생물학 속성의 변화에 초점을 맞춘 콜라겐과 종양 세포 간의 동적 상호 작용을 요약했다.

 콜라겐의 고유 생체 역학적 힘이 ECM 분자 구조를 조절하여 암 발달 단계에 따라 종양 진행 중 보호 또는 파괴적인 분자 및 세포 사건을 생성 할 수 있다는 새로운 패러다임이 공식화되었습니다.

 또한, 콜라겐과 면역 반응 및 종양 혈관 신생 사이의 관계도 탐구된다.

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콜라겐의 기본 구조와 기능

콜라겐은 전체 단백질의 3 분의 1을 차지하는 인간이 풍부합니다. 섬유질 구조 단백질은 3 개의 폴리펩티드 α- 사슬을 함유하고 있으며, 폴리 프롤린 -II 형태, 오른 손잡이 슈퍼 코일 및 인접한 사슬 사이의 1- 잔사 스 태거를 나타 냅니다 [ 14 ].

 각 폴리펩티드 사슬은 반복 Gly-X-Y 삼중 항을 가지며, 사슬 간 수소 결합에 의해 함께 유지 된 삼중 나선의 3 개의 폴리펩티드 α- 쇄는 동일 할 수 있지만, 이종 삼량 삼중 나선은 동종 삼중 나선보다 더 널리 퍼져있다.

 Gauba와 Hartgerink [ 15 ]는 이종 삼량 삼중 나선의 조립이 (ProLysGly) ₁₀ / (AspHypGly) ₁₀ / (ProHypGly) ₁₀ 의 1 : 1 : 1 혼합물을 기반으로한다는 것을 관찰했다 (그림  1).

콜라겐은 3 중 나선 형성 이전에 소포체에서 하이드 록 실화 및 가교 반응에 의해 광범위한 번역 후 변형을 겪는다 [ 16 ].

하이드 록시 라제, 콜라겐 글리코 실 트랜스퍼 라제, 펩 티딜 시스 - 트랜스 이성화 효소 및 단백질 이황화 이성 질화 효소를 포함한 다양한 효소 및 분자 샤페론이 정확한 폴딩 및 삼량 체화를 돕는다 [ 17 , 18].

 ECM의 구조적 특성에 따르면, 콜라겐은 고전적인 원 섬유 및 네트워크 형성 콜라겐, FACIT (중간 나선이 중단 된 섬유 관련 콜라겐), MACIT (중간 나선이 중단 된 막 관련 콜라겐) 및 MULTIPLEXIN (다중 트리플)으로 분류 될 수 있습니다. -helix 도메인 및 중단) [ 19 ].

척추 동물에서 최소 28 가지 유형의 콜라겐이 확인되었다 [ 19 , 20 ] (표  1 ). 이 중 제 1 형 콜라겐은 삼중 나선에 결점이없고 조직에서 우세한 역할을한다는 점에서 전형적인 콜라겐이다 [ 16].

다른 것들은 삼중 나선에 방해를 줄 수 있으며 반드시 (자신의 권리로) 섬유로 조립되지는 않습니다. 예를 들어, MACIT는 삼중 나선에서 수많은 중단을 일으키고, 피 브릴로자가 조립되지 않으며, 세포 부착 및 신호 전달에 역할을한다 [ 20 ]

그리고 IV 형 콜라겐은 프로토 타입의 네트워크 형성 콜라겐입니다. 그것은 상피 및 내피 세포의 기저 표면에서 발견되고 중요한 분자 여과 기능을 갖는 조직 극성에 필수적인 기저막 (BM)에서 인터레이스 네트워크를 형성한다 [ 21 ].

그림 1

콜라겐의 생합성. N- 및 C- 말단 프로 펩티드를 각각 포함하는 3 개의 폴리펩티드 α- 사슬은 용해성 히드 록 실라 제, 단백질 이황화 이성 질화 효소 및 수소 결합에 의해 프로 콜라겐 삼중 나선이라 불리는 삼중 나선 구조를 형성한다.

 중성 스트랜드는 안정적이지만 하전 된 형태는 불안정합니다. 트로포 콜라겐 삼중 나선은 N- 및 C- 말단 프로 펩티드가 N- 및 C- 단백질 분해 효소에 의해 N- 및 C- 말단 펩티드로 전환 될 때 형성된다.

라이 실 옥시 다제 ( LOX ) 가교 및 자기 조립 하에서 , 콜라겐 섬유 또는 네트워크가 형성된다

1 번 테이블

척추 동물의 콜라겐

별도의 창에서 열기

BM 기저막, 3 중 나선이 중단 된 FACIT 섬유소 관련 콜라겐, 3 중 나선이 중단 된 MACIT 멤브레인 관련 콜라겐, MULTIPLEXIN의 3 중 나선 도메인 및 중단

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암 침습 중 ECM 리모델링

암 침습 동안, 종양 간질은 일정한 구조적 변화를 겪고, 콜라겐은 ECM 리모델링 측면에서 분해, 재 침착, 가교 및 강화, 및 세포 침습 측면에서 침습성 전방에서 단핵구의 면역 침윤 및 재분화를 특징으로한다.

콜라겐의 침착 및 가교 증가

ECM 스캐 폴드는 종양 진행 동안 피브로넥틴, 프로테오글리칸 및 콜라겐 I, III 및 IV의 증가 된 침착 및 강화 된 매트릭스 가교를 포함하여 상당한 구조적 변화를 겪는다 [ 22 , 23 ].

 증가 된 ECM 침착 및 리모델링은 세포 극성 및 세포-세포 부착을 불안정하게하고 성장 인자 신호 전달을 증가시킴으로써 종양 진행을 촉진하기 위해 재구성 된 미세 환경을 생성한다 [ 10 , 24 ].

진보적 인 ECM 리모델링은 유전자 침식, 세포 분화, 증식, 이동 및 치료에 대한 반응을 포함하여 종양 세포 생물학에 상당한 영향을 미치면서 종양 침습 전선에서 간질 콜라겐의 선형화를 특징으로하는 전형적인 형태 학적 변화를 일으킨다.10 ].

유방암은 이러한 변화의 전형적인 예입니다. 임상의는 유방 밀도와 유방암 위험 사이의 연관성을 오랫동안 인식 해 왔습니다 [ 25 ]. 유방 조직에서 정상 상피 구조를 둘러싼 콜라겐은 전형적으로 곱슬하고 매끄 럽습니다.

그러나, 종양 발달과 병행하여, 콜라겐은 ECM으로의 세포 이동을 촉진함으로써 전이를 촉진하는 점진적으로 두껍게하고, 선형화하고 강화시킨다. 실제로, intravital 이미징은 유방암 세포와 백혈구가 콜라겐 섬유를 따라 빠르게 이동한다는 것을 보여줍니다 [ 26 ].

암 세포는 혈관과 단단한 골수 초 묶음과 관련된 매트릭스를 따라 신경 교종 세포의 우선적 이동과 유사하게 침범 "고속도로"로 이러한 개조 된 강직 한 콜라겐을 이용할 수있다 [ 27].

우리의 최근 연구는 또한 간세포 암종 (HCC)에서 선형 침입 "고속도로"를 관찰했다 (도  2 ).

그림 2

양자점 -525 ( 녹색 )로 입증 된 IV 형 콜라겐 발현 . 풍부한 타입 IV 콜라겐 단편 확률 적 종양 조직에 분포한다. b 종양 둥지와 정렬되는 종양 간질의 풍부한 IV 형 콜라겐. c , d HCC ( 빨간 별 )와 살아있는 간경변 ( LC ) 조직의 다른 특성 .

빨간 화살촉 은 간경변과 종양 둥지의 경계면에서 뻣뻣한 IV 형 콜라겐을 보여줍니다. 빨간색 화살표 는 종양 세포 탈출에 대한 선형 침입 "고속도로"를 나타냅니다. 스케일 바 = 50 μm

LOX 기반 단백질 분해 효소 의존 콜라겐 가교

단백질 분해 효소 의존성 ECM 리모델링은 주로 라이신 옥시 다제 (LOX)와 같은 효소에 의해 촉매된다 [ 28 ], 발암 초기 단계의 기질 세포 또는 저산소증에 대한 반응으로 종양 진행 후기 단계의 종양 세포에 의해 합성된다 [ 29 ]. .

도에 나타낸 바와 같이  3 띄는 중앙 저산소 종양 세포에 의해 분비, LOX하여 수용성 매트릭스 증착 및 조직 강성 (표 증가, 콜라겐과 엘라스틴을 가교 할 수  2 ). ECM 강성이 증가하면 인테그린을 활성화시킬 수 있고 [ 30 ],

종양 세포 부착 및 이동을 향상시킬 수 있습니다. [ 31 – 33]. LOX는 전이 동안 2 차 부위에서 1 차 부위, 혈관 외 유출 및 성장으로부터 종양 세포 탈출을 유도하는데 필수적이다 [ 29 , 34 ].

LOX 발현은 증가 된 LOX 발현과 더 높은 암 사이의 일관된 상관 관계에 의해 입증되는 바와 같이, 순환을 통해 원위 표적 기관으로 전파되어 골수 유래 세포 (BMDC)를 원위 부위로 동원하고 전이 전성 틈새 [ 29 ] 를 생성 할 수있는 것으로보고되어있다 .

전이 위험 [ 34 ]. 또한, 증가 된 LOX 발현은 유방암에서의 초기 기질 반응과 관련이 있으며, 침윤성 종양의 침습적 전방에서의 반응성 섬유증은 또한 높은 수준의 LOX를 방출한다 [ 33].

분비 된 LOX는 콜라겐에 작용하고, 인테그린 활성을 증가시켜 종양 세포를 자극하여 액틴 중합, 초점 접착 형성을 증가시켜 슈 도포 디아 돌출부를 스트레칭하고, 액티 마이신 및 사이토 마이신-의존성 세포 수축성 및 이동을 향상시켜,

리모델링 된 매트릭스 트랙을 종양 세포가 여행하기위한 "전이 고속도로". 보다 공격적이고 불완전하게 분화 된 종양에서, LOX는 또한 상피-중간 엽 전이 (EMT)를 유도하고 혈관 세포 내로의 종양 세포 침습을 촉진함으로써 전이성 전파를 촉진한다 (혈관 내) [ 35 ].

그림 3

계내 및 원위 기관 모두에서 종양 진행에서 LOX의 역할. 직경이 2 mm를 초과하는 종양 성장으로, 현저한 중추 저산소증은 종양 세포가 LOX를 종양 환경으로 분비하도록 유도한다. 한편으로,

LOX- 매개 된 IV 형 콜라겐 가교 결합은 ECM 침착 및 후속 조직 강성으로 이어지고, 주로 인테그린 초점 접착 및 액토 마이신-및 세포 골격-의존성 세포 수축성을 변경함으로써 악성 진행을 유도한다.

종양 세포는 증가 된 액틴 중합, 초점 접착 형성 및 초점 접착 키나제로 슈 도포 디아 돌출부를 신장 시켜서 종양 세포 증식, 이동, 침입 및 아마도 종양 혈관 신생을 향상시킬 수있다.

다른 한편으로, LOX는 말기 기관지 및 원위 폐포에서의 순환 및 침착을 통해 표적 기관 (이 예시에서 폐)으로 전파된다.

표 2

종양 조직에서 LOX의 상향 조절 된 발현

10 년 DMSF : 10 년 원격 전이가없는 생존

^b 10 년 OS 최저 : 10 년 전체 생존

^c 5 년 OS 최저 : 5 년 전체 생존

프로테아제 독립적 ECM 강화

당화 및 트랜스 글루 타미 네이션 또는 증가 된 비글리 칸 및 섬유-모둘 린 프로테오글리칸 증착과 같은 비 효소 콜라겐 가교 결합은 또한 매트릭스를 강화시킬 수있다 [ 36 ]. 이러한 프로테아제 독립적 ECM 강화는 여러 모델로 나 several 수있다.

한 종류는 프로테오글리칸의 과도한 침착입니다. 다친 폐에서 실질이 뻣뻣 해져서 섬유증에 기여할 수 있으며 [ 37 ], 당화 매개 가교가 부적절한 당뇨병 환자에서 암 발병 위험이 높아질 수있다 [ 38 – 40 ].

또 다른 과정은 피브로넥틴-매개 콜라겐 재구성 [ 48]. 피브로넥틴의 생체 내 크기, 밀도 및 강성은 콜라겐의 기능에 영향을 미치며 콜라겐과 피브로넥틴 간의 역학적 상호 작용은 종양 진행을 유발할 수 있습니다 [ 41 ].

실제로, 피브로넥틴은 암 전이의 초기 단계로서 관련되어있다 [ 42 ]. 또한, 암 세포 및 간질 세포 둘 다에 의해 생성 된 고도로 보존 된 다

기능성 당 단백질 인 산성 및 풍부 시스틴 (SPARC)이 분비 된 단백질은 이러한 프로테아제-비 의존적 ECM 강화 모델과 관련 될 수있다. 그것은 ECM 조직에 참여하고 타입 I과 IV 콜라겐에 결합 할 수 있으며 [ 13 ]

또한 세포 매트릭스와 종양 간질 표면에서의 상호 작용에 따라 암의 진행을 억제하거나 촉진 할 수있다 [ 13 , 43– 46 ].

콜라겐 분해 증가

조직의 콜라겐은 전통적으로 암 침입 및 종양 세포 이동에 대한 물리적 장벽으로 간주되어왔다 [ 47 , 48 ]. 종양 침범의 전제 조건은 콜라겐 분해이다 [ 49 ],

매트릭스 금속 단백 분해 효소 (MMP)가 중요한 역할을하는 [ 8 , 50 ], 종양 성장, 침습 및 혈관 신생에 직접적인 원인이되는 영향 [ 51 – 63 ] 종양 세포를 탈출하기위한 잠재적 터널을 포장하는 콜라겐을 분해하는 것과 같은 기계적 메커니즘 [ 8],

EMT를 유도하기 위해 추가적인 기계적 힘을 생성하는 종양 미세 환경을 방해하고 콜라겐에 활성 부위를 노출시켜 선천성 면역 염증 반응의 연속으로 이어지는 단핵구를 모집하는 것 [ 54].

그러나, 콜라겐 분해가 다른 역할을하는 종양 침습 메커니즘의 다양성이 존재한다.

단일 세포 / 아모에 보이드 이동에서, 세포는 그들의 형태를 조직 갭 및 트레일에 맞게 조정하고 압착함으로써 단백질 분해성 ECM 분해가 없을 때 이동하는 경향이있다.

 중간 엽 이동에서, 침범 세포는 다 분자 인테그린 클러스터 및 ECM 기질에 대한 단백질 분해 활성을 포함하는 초점을 맞춘 세포-매트릭스 유착을 갖는 방추형, 긴 형태를 채택한다.

세포 표면의 초점이있는 프로테아제는 후속 세포가 따라갈 수있는 작은 마이크로 트랙을 생성합니다. 집단 침습에서, 섬유 모세포와 같은 중간 엽 특성을 갖는 하나 이상의 리더 세포는 다세포 가닥의 끝을 형성하고

 조직 구조를 향한 전방 견인 및 세포 주위 단백질 분해를 생성한다 [49 ].

최근의 연구는 종양 침범의 기계적 메커니즘에 대한 새로운 패러다임과 함께 MMP의 기능에 대한 새로운 통찰력을 얻었습니다 [ 55 ].

BM의 가역적 변화 : 비단 백 분해성 ECM 마이그레이션을위한 문 열기

종양 침습의 초기 단계에서, 종양 세포가 간질 조직으로 침입하여 먼 기관을 식민화함에 따라 BM이 침해된다.

단백질 분해 의존적 콜라겐 분해가이 과정에서 중요하지만, BM 전이 사건에서 단백질 분해가 필수적이라는 증거가 많이있다 [ 56 , 57 ].

이 과정에서 가역적 BM 리모델링의 기초가되는 추정 메커니즘은 내피 세포가 BM의 유연성에 의해 트랜스 마이그레이션의 문지기로서 기능하는 선례에 의존 할 수있다 [ 58 ].

 즉, 내피 세포는 콜라겐 구조 및 조직을 조절하는 종양 세포-내피 세포 접착제 상호 작용 동안 신호에 응답하여 견인력을 생성 할 수있다. 실제로, BM은 요 변성을 나타내는 것으로 제안되었다 :

 증가하는 힘은 BM 점도의 변화를 생성하여 거대 분자 및 아마도 세포에 대한 BM 투과성을 변경시킨다 [ 59]. 따라서, 이러한 시나리오에서, 유형 IV 콜라겐 4 차 상호 작용의 가역적 붕괴는 "폐쇄 및 개방"BM에 필요하며,

비 단백질 전이가 효소 분해없이 일어날 수있게한다 [ 60 ]. 이러한 방식으로, 종양 세포 또는 단핵구와 같은 다른 것들이 통과하도록 수용 될 수있는 가역적 시스템이 구상 될 수있다.

따라서, 콜라겐은 종양으로의 면역 세포 침윤을 조절할 수있다. 따라서, 내피 세포 또는 종양 세포 자체에서 견인력과 세포 표면 효소의 활성 사이의 협력은 이론적으로 BM의 가역적 개방 및 폐쇄를 가능하게 할 것이다 [ 61 , 62 ].

따라서, 콜라겐 증가 및 감소는 둘 다 종양 진행에 관여하고,이 두 과정은 종양 침습 및 전이를 촉진하기 위해 왕복 적으로 조정된다. 먼저, LOX 매개 콜라겐 가교는 더 많은 MMP를 부착하고 분비하기 위해 일부 간질 세포를 모집 할 수있다.

이어서, MMP는 콜라겐을 분해하여 활성 부위를 노출시켜 종양 진행성 미세 환경을 생성하여 종양 진행을 촉진시킬 수있다. 직접적인 메카니즘은 밝혀지지 않았지만 MMP는 유방암에서 LOX 발현과 관련이있다 [ 29 ].

 LOX 매개 콜라겐 가교는 MMP와의 상승 작용에서 기능하는 것으로 보이며, 이는 종양 진행에 유리한 ECM 리모델링을 야기 할 수있다.

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긴장 항상성 및 종양 진행

힘은 세포 생존, 성장 및 이동을 조절하고 조직 조직 및 기능을 오케스트레이션하는 정상적인 조직 특이 적 발달에 필수적이다.

증가 된 매트릭스 가교 및 ECM 단백질 침착 또는 매트릭스 콜라겐의 평행 재배 향은 주변 세포 성장을 변경하거나 세포 이동을 유도하기 위해 조직을 국부적으로 강화시킬 수있다.

조직 항상성 및 기계 성 상실의 상실은 질병의 특징이다. 세포 행동을 지시하는 생화학 적 경로에 대해서는 많이 알려져 있지만, 비교하면 힘이 세포 운명과 조직 표현형을 어떻게 조절하는지에 대해서는 거의 알려져 있지 않습니다.

종양 침습과 이동에 관여하는 2 가지 주요 세포 기전은 상피 세포에 의해 생성 된 견인력에 의한 세포질의 물리적 재배 열과 콜라겐 재배 향이다 [ 63 , 64], 콜라겐의 효소 적 절단에 의한 ECM의 EMT 및 세포 이화 작용의 결과 [ 65 – 67 ].

 둘 다 조직 장력에 의해 조절 될 수있다. 여기 우리 분자 수준 (콜라겐 및 콜라겐 재구성에 관련 된 종양 및 간질 세포에 의해 분 비하는 특정 효소) 및 세포 수준 (종양 및 간질 세포)에 이르기까지 종양 -stroma 인터페이스에 존재하는 긴장 항상성 변화를 설명하기 위해

다중 규모 접근 방식을 취합니다 구조적 수준 (ECM) [ 65 , 68 , 69 ].

EMT 프로세스

종양 세포와 주변 ECM 간의 상호 작용은 EMT 과정을 주도하는 주요 힘으로 인식된다 [ 68 ]. 종양-간질 경계면에서의 불균형 생체 역학적 힘은 EMT를 시작하는 주요 방아쇠이며, 궁극적으로 종양 세포 탈출을 초래한다 [ 55 ].

종양 세포는 힘에 동적으로 적응합니다 (그림  4) 그들의 행동을 바꾸고 주변의 미세 환경을 개장함으로써. 종양 덩어리가 침습의 초기 단계에서 확장됨에 따라, 기질에서의 콜라겐은 종양 확장 및 효소 분해에 저항하기 위해 덩어리에 수직으로 재조정 및 신장 될 것이다.

따라서, 종양 세포는 침윤 및 이동 전에 증가 된 콜라겐 정렬 및 밀도를 극복해야한다. 종양 질량이 확대됨에 따라, ECM에 대한 스트레스는 생체 역학적 방아쇠라고 불리는 임계점에 도달 할 때까지 이에 상응하여 증가한다 [ 62 ].

차례로이 세포들은 ECM에 actomyocin과 cytoskeletal에 따른 견인력을 발휘한다. [ 70 – 72]. 결국, 종양 및 간질 세포는 변경된 조직 장력 [ 73 , 74 ],

확장 된 종양 질량 [ 24 ], 매트릭스 강화 [ 10 ], 및 누출 성 혈관 구조 및 열악한 림프 배수로 인한 간질 압 증가에 의해 EMT를 개시 함으로써 변형된다 [ 75 ].

이러한 변형 된 세포는 더 많은 스핀들 형 섬유 아세포 형태, 적은 접착 성, 향상된 운동성 및 침습성 거동을 얻는다.

그림 4

종양 세포의 생물학적 행동을 변형시키고 영향을 미치기 위해 적용되는 힘. 조직 미세 환경은 전단 응력, 압축 응력 및 인장 응력을 포함하여 종양 세포에 세 가지 형태의 힘을 가할 수 있습니다.

MMP 기능을위한 조정기로서의 장력

ECM 분해는 종양 침습에 필요합니다. 그러나, ECM의 가장 풍부한 성분 중 하나 인 콜라겐은 소수의 MMP에 의한 분해가 제한되어 있기 때문에 종양 세포에 의해 가장 크고 강력하며 침투하기가 가장 어렵다.

 또한 콜라겐은 종양의 팽창에 대한 반응으로 콜라겐 밀도와 기계적 장력의 증가와 함께 종양의 팽창에 반응하여 리모델링과 방향 전환을 겪는다 [ 70 , 76 ]. 재구성 된 콜라겐은 MMP에 의해 콜라겐이 분해되는 것을 막을 수 있습니다.

 도. 도시 된 바와 같이  5 , 정상 조직에서 MMP의 (도 저하 콜라겐에 액세스 할 수있다.  (5)a1–a2). 그러나, 종양 조직에서, MMP의 기능은 종양 미세 환경에 의해 조절되며, 여기에서 기질 세포, 종양 세포 및 콜라겐의 배위도 강조된다 : (1)

처음에, ECM의 증가 된 긴장은 방어 적이며, 콜라겐을 신장시킨다. 이 콜라겐 분자 형태 변화 숨겨진 결합 부위 콜라겐의 절단 부위에 같은 효소가 더 이상이 있는지 찾아 겪는 MMP 관련 콜라겐 분해를 억제하는 (도.  5 B1-B2); (2)

종양이 광범위하게 팽창함에 따라, 종양 세포 및 간질 세포는 ECM에서 높은 장력을 감지하여 콜라겐에 견인력을 가하여 인테그린 결합을 통해 변형시킨다 (도  5).

c1–c2); (3) 세포에 가해지는 장력이 ECM 분해에 대한 보호가 아니라 임계점까지 추가의 종양 질량 팽창으로 증가함에 따라, 장력 증가는 종양 및 기질 세포가 ECM을 재 형성하기위한 주요 생체 역학적 트리거가된다.

표면 인테그린 수용체를 통해, 암 세포는 미세 환경에서 증가하는 장력의 기계적 신호를 감지 할 수 있고 ECM에 대한 견인력을 증가시킴으로써 반응하여 콜라겐 삼중 나선 분리를 초래한다 (그림  5 d1–d2).

(4) 따라서, 콜라겐 삼중 나선을 불안정하게하고 콜라겐 분자 (단일 α- 사슬)를 풀면 MMP의 입구 구멍이 열리고 [ 62 ] ECM의 장력 감소가 동반된다 (그림  5 e1–e2).

그림 5

종양 세포와 기질 세포가 어떻게 ECM을 분해하고 종양 침범에 대한 긴장을 변화시키기 위해 상호 작용하는지에 대한 패러다임. a1 인장력이없는 휴면 종양 세포; a2 콜라겐 이완 및 탄성. b1 종양 성장에 따라, 낮은 장력이 콜라겐에 작용하여 이에 따라 신장된다;

 b2 콜라겐이 늘어남에 따라 MMP- 의존적 절단을위한 입구 구멍이 폐쇄된다. c1 종양이 계속 팽창함에 따라, 장력을 증가 시키면 장력을 감소시키기 위해 ECM을 개조하기 위해 신호를 종양 및 기질 세포 둘 다에 전달한다.

종양 및 간질 세포는 EMT 과정을 겪으며, 이는 차례로 견인력을 증가시킨다. c2 콜라겐은 입체 구조를 상응하게 구부리고 변화시킨다. d1세포에 의해 발휘되는 높은 견인력은 기질을 불안정화시킨다; d2 

종양 및 간질 세포는 콜라겐에 부착되고 삼중 나선을 풀어 MMP에 의한 절단 부위를 노출시킨다. e1 종양 침습 및 전이는 콜라겐의 분해와 함께 발생한다; e2 MMP가 3 중 나선으로 들어가 α- 사슬을 절단

따라서, 종양 진행 동안, 긴장 변화에 기여하는 ECM 리모델링은 EMT를 유발하고 MMP를 조절하는데 중요하다. 종양이 팽창함에 따라 ECM의 장력은 임계점에 도달 할 때까지 그에 따라 증가합니다 [ 55 ].

이것은 대부분의 종양의 전환점이 될 수 있으며이 전환점에 도달하기 전에 종양이 천천히 진행되지만이 전환점을 넘어 서면 종양 진행이 가속화됩니다.

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종양 관련 면역 침윤의 조절제로서의 콜라겐

콜라겐은 종양 진행 중 수동적 인 선수가 아닙니다. 최근의 실험 개발은 이들 구조 단백질에 대해 훨씬 더 복잡한 역할을 지적한다. 다양한 면역 세포가 암에 존재하며 이들 중 다수는 밀집된 콜라겐 영역 내에서 축적되어 이동합니다 [ 26 , 77 , 78 ].

예를 들어, 종양 둥지 내 및 주변의 대 식세포는 원칙적으로 종양 진행을 촉진 또는 억제 할 수 있으며 [ 79 ], 콜라겐은 대 식세포의 종양 억제 및 촉진 효과 사이의 균형을 조절하는데 결정적인 역할을한다.

 I 형 콜라겐에서 대 식세포를 배양하면 종양 세포에 대한 세포 독성이 감소하는 것으로보고되어있다 [ 80 ]. 이는 콜라겐이 대 식세포의 종 양성 M1 유사 유형으로의 분화를 억제 함을 시사한다.

콜라겐 스캐 폴드가 대 식세포 분극을 조절할 수있는 가능성은 비정상 콜라겐 스캐 폴드를 갖는 Sparc ^-/- 마우스의 종양에서 관찰되는 전 종양 형성 M2 유사 대 식세포의 증가에 의해 추가로 뒷받침된다 [ 13].

이 변화의 주요 요인은 인터루킨 -6 (IL-6)과 식민지 자극 인자 1 (CSF-1) 인 것으로 보인다 [ 81 ]. 또한 콜라겐 분해 산물은 단핵구의 화학 주성 자극으로 작용하는 것으로 알려져있다 [ 82 , 83 ].

전이 동안 콜라겐이 분해됨에 따라, 생성 된 콜라겐 단편은 종양 관련 대 식세포 (TAM)를 동원 할 수있다. 이 TAM은 대부분의 고형 종양에 풍부하며 [ 84 ], 예후가 좋지 않다 [ 85 ].

 도 6에 도시 된 바와 같이  , 단핵구는 종양 세포에 의해 MMP가 방출되는 콜라겐 분해 영역으로 모집된다 [ 85]. 용해성 CSF-1을 방출 한 후, 단핵구는 종양 성장 및 전이를 촉진하는 TAM으로 분화된다 [ 85 ].

유사하게, IL-6는 단핵구의 수지상 세포로의 분화를 억제하여 종양 세포에 대한 면역 반응을 지시한다 [ 85 ]. TAM 자체는 종양 진행에 반응하여 인자를 발현하여 종양 혈관 신생, 침습 및 혈관 내 및 혈관 외 유출을 촉진한다 [ 86 , 87 ].

예를 들어, IL-1의 특별한 형태 인 IL-1β는 VEGF 및 TNFα의 발현을 자극하여 세포 간 접착 분자 1 (ICAM-1), 혈관 세포 부착 분자 1 (VCAM- 1) 및 E- 셀렉틴, 침윤을 향상시키기 위해. 또한 IL-1β는 콜라겐을 분해하기 위해 MMP를 활성화시킬 수 있습니다 [ 88 ,89 ].

 따라서, 이들 모두는 암 관련 콜라겐 분해에 대한 면역 반응에서 유의 한 긍정적 인 피드백을 발견했으며, 분해 된 IV 형 콜라겐과 종양 진행 사이의 연관성을 나타낸다 [ 90 ].

그림 6

콜라겐은 종양 관련 면역 침윤을 조절합니다. MMP- 의존적 콜라겐 단편은 단핵구를 모집하고 CSF-1의 도움으로 TAM으로 분화하도록 추가로 촉진 할 수있다. TAM 자체는 종양 혈관 신생을 포함하여 종양 진행을 담당하는 비밀 요인이다.

한편, 그들은 스스로 콜라겐을 분해하기 위해 MMP를 활성화시킬 수 있습니다

또한, ECM 강성은 인테그린-매개 접착 어셈블리 촉진 [ 10 , 90 ] 및 백혈구-관련 Ig- 유사 수용체 (LAIR)의 콜라겐-매개 활성화를 통해 T 세포 활성화에 영향을 미칠 수있다 .

 LAIR는 대부분의 면역 세포에서 고도로 발현되며 면역 수용체 티로신 기반 억제 모티프 (ITIM)를 통해 면역 세포 활성화를 억제 할 수 있습니다 [ 91 ].

 LAIR와 인테그린이 협력하는지는 확실하지 않지만, LAIR의 활성화는 높은 수준의 침착 된 콜라겐이 항 종양 면역 반응의 억제를 야기하는 그럴듯한 메커니즘이다.

콜라겐이 면역 세포 침윤에 영향을 미치므로 면역 세포도 콜라겐 구조에 영향을 미칩니다. 대 식세포는 조직 발달 동안 유방 상피 침습을 조절한다 [ 92 ].

 이것은 부분적으로는 5 개조 및 현상 상피 [둘러싼 콜라겐 재구성 개시하는 능력을 통해 달성 될 93 같은 MMP의 수용성 인자의 레퍼토리] 및 분비. 대 식세포는 또한 당 단백질에 결합하여 세포 내 분해를 위해 콜라겐을 흡수 할 수있다 [ 94 , 95 ].

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콜라겐 및 종양 혈관 형성

내피 세포가 기존 혈관 구조로부터 자신을 분리하고 주변 조직을 침범하며 특허 세관으로 재구성되는 분 지형 형태 형성의 혈관 신생 은 종양 성장 및 전이에 필수적이다 [ 86 , 96 ].

종양 혈관 신생은 구조적 및 기능적으로 비정상적인 혈관 구조의 발생을 야기하는 혈관 신생 스위치를 유발하는 다수의 혈관 생성 인자의 분비를 특징으로한다.

콜라겐은 종양 신생에 필수적입니다. 콜라겐 대사의 억제는 항 혈관 형성 효과가있는 것으로 입증되었으며 [ 97 ], 혈관 형성 및 생존이 BM에서의 적절한 콜라겐 합성 및 증착과 불가결하게 연결되어 있음을 확인 하였다 [ 97 ].

혈관 내막 (VBM)의 내피 세포와 ECM, 특히 콜라겐 IV 간의 상호 작용은 혈관 신생을 조절하는데 중요한 역할을한다 [ 21 ]. 예를 들어, IV 형 콜라겐은 내피 세포의 성장과 증식을 조절 (촉진 / 억제) 할 수있다 [ 98].

시험관 내피 세포 배양 실험은 IV 형 콜라겐의 3 중-나선형 단편이 IV 형 콜라겐 단독의 비-콜라 게 노스 도메인 1 (NC1 도메인)이 불충분 한 반면, IV 형 콜라겐의 3 중-나선 단편이 온전한 IV 형 콜라겐으로서 활성으로서 내피 세포 부착 및 이동을 자극 할 수 있음을 보여 주었다

내피 세포 이동을 매개하는 것 [ 99 , 100 ]. 그리고 NC1 도메인의 다른 연구들은 [인테그린 결합에 대해 손상 유형 IV 콜라겐과 경쟁하여 내피 세포의 이동, 증식 및 관 형성을 억제 할 수있는, 통상적 인 항 - 혈관 신생 분자임을 나타내는 101].

또한, 인 시츄 암에 대한 연구는 BM의 MMP 매개 열화 로컬 종양 진행 [초기 단계에서, 프로 - 혈관 신생 활동 유형 IV 콜라겐의 비밀 영역에 노출 될 수 있음을 증명 (102) , (103) ,

및 타입 IV 콜라겐 단편을 생성 말기에서 체포 르틴, 칸 스타틴 및 텀 스타틴과 같은 항 혈관 신생 활성이있는 것 [ 104 – 106 ]. 따라서 콜라겐 IV의 구조적 무결성은 종양 혈관 형성에 가장 중요하다 [ 21 ].

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결론과 미래의 관점

지난 10 년 동안 암 연구는 점차 종양 미세 환경으로 옮겨졌습니다.

특히, 생체 역학과 종양 생물학 사이의 중개자 인 ECM은 초기 단계에서 종양 억제 인으로서 이중 역할을 매개 할 수 있지만, 종양 진행 후기 단계에서는 역설적으로 종양 프로모터로서 이중 역할을 할 수있다.

ECM의 현재 연구는 종양 진행과 관련된 생화학 적 메커니즘, 즉 ECM에서 핵으로 신호 전달의 세포 내 경로 (외부 신호 전달) 및 단백질 분해 효소 합성을위한 세포 대사 반응 (내부 신호 전달)에 중점을두고있다. 62].

그러나 이러한 생화학 적 사건에 수반되는 ECM 생체 역학의 역동적 인 변화에는 거의주의를 기울이지 않았습니다.

생체 역학적 힘이 조직 발달, 세포 분화 및 항상성을 결정하는 중요한 요소라는 인식이 높아짐에 따라 종양 세포 및 간질 세포 부분에서 생체 역학적 힘을 감지하고 반응하고 적절하게 적응시키는 능력의 상실을 결론 짓는 것이 합리적입니다. ,

종양 진행에 기여합니다. 따라서, 이러한 생체 역학적 힘을 생성하는 ECM의 가장 중요한 아키텍처 인 콜라겐은 더 이상 전이가 일어나는 정적 및 수동적 배경으로 간주되지 않습니다.

콜라겐 구조의 변화와 관련 생체 역학적 힘이 어떻게 종양 침입과 전이를 조절하여 "콜라겐 코드"를 해독하는지 설명

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감사의 말

이 작업은 중국 국립 자연 과학 재단 (81171396, 81230031 / H18), 국립 과학 기술 전공 프로젝트 (2012ZX10002012-12) 및 중국 국립 대학생 혁신 훈련 프로젝트 (111048673)의 지원을 받았습니다.

이해의 상충

저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.

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약어

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참고 문헌

1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. 글로벌 암 통계. CA Cancer J Clin. 2011; 61 : 69-90. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

2. Egeblad M, Nakasone ES, Werb Z. 장기로서의 종양 : 전체 유기체와 접하는 복잡한 조직. 개발자 셀. 2010; 18 : 884–901. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

3. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, Larkin J, Endesfelder D, Gronroos E 등. 다 영역 시퀀싱에 의해 밝혀진 종양 내 이질성 및 분 지형 진화. N Engl J Med. 2012; 366 : 883–92. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

4. Rosner M, Hengstschlager M. 암에서 후성 유전 적 독자를 표적으로합니다. N Engl J Med. 2012; 367 : 1764–5. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

5. 도슨 MA, 코우 자리 데스 T, 헌 틀리 비제이. 암의 후성 유전 적 독자를 대상으로합니다. N Engl J Med. 2012; 367 : 647–57. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

6. Giovannetti E, Codacci-Pisanelli G, Peters GJ. 결장 직장암에서의 TFAP2E-DKK4 및 화학 저항성. N Engl J Med. 2012; 366 : 966. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

7. Garcia MG, Bayo J, Bolontrade MF, Sganga L, Malvicini M, Alaniz L 등. 간세포 암종 세포 및 이들의 섬유 성 미세 환경은 시험 관내 및 생체 내에서 골수 유래 중간 엽 간질 세포 이동을 조절한다. 몰팜. 2011; 8 : 1538–48. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

8. Page-McCaw A, Ewald AJ, Werb Z. 매트릭스 메탈 로프 로테이나 제 및 조직 리모델링의 조절. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8 : 221–33. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

9. Yu D, Zhuang L, Sun X, Chen J, Yao Y, Meng K 등 간세포 암종 환자의 간에서 엔도 글린 (CD105)의 특정 분포 및 발현 패턴. BMC 암. 2007; 7 : 122. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

10. Paszek MJ, Zahir N, Johnson KR, Lakins JN, Rozenberg GI, Gefen A 등. 긴장성 항상성과 악성 표현형. 암세포. 2005; 8 : 241–54. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

11. 정육점 DT, Alliston T, Weaver VM. 긴장된 상황 : 종양 진행 강제. Nat Rev Cancer. 2009; 9 : 108-22. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

12. Levental KR, Yu H, Kass L, Lakins JN, Egeblad M, Erler JT 등 매트릭스 가교는 인테그린 신호 전달을 향상시킴으로써 종양 진행을 강제한다. 세포. 2009; 139 : 891-906. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

13. Arnold SA, Rivera LB, Miller AF, Carbon JG, Dineen SP, Xie Y 등 호스트 SPARC의 부족은 췌장 암종의 오르토 토프 뮤린 모델에서 혈관 기능 및 종양 확산을 향상시킨다. Dis Model Mech. 2010; 3 : 57-72. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

14. Brodsky B, Persikov AV. 콜라겐 삼중 나선의 분자 구조. Adv Protein Chem. 2005; 70 : 301–39. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

15. Gauba V, Hartgerink JD. 자기 상호 작용 이종 삼량 체 콜라겐 삼중 나선 정전기 상호 작용을 통해 지시. J Am Chem Soc. 2007; 129 : 2683–90. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

16. Boot-Handford RP, Tuckwell DS. 원 섬유 형 콜라겐 : 척추 동물 진화의 열쇠? 근친상간 이야기. 바이오 에세이. 2003; 25 : 142–51. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

17. Vanacore R, Ham AJL, Voehler M, Sanders CR, Conrads TP, Veenstra TD 등. 콜라겐 IV에서 확인 된 설파 이리 민 결합. 과학. 2009; 325 : 1230–4. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

18. Myllyharju J, Kivirikko KI. 인간, 파리 및 벌레에서 콜라겐, 변형 효소 및 돌연변이. 트렌드 유전자. 2004; 20 : 33 ~ 43. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

19. 어깨 MD, Raines RT. 콜라겐 구조와 안정성. Annu Rev Biochem. 2009; 78 : 929 ~ 58. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

20. Kadler KE, Baldock C, Bella J, Boot-Handford RP. 한눈에 콜라겐. J 세포 과학 2007; 120 : 1955–8. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

21. Kalluri R. 지하실 막 : 종양 혈관 형성에서의 구조, 조립 및 역할. Nat Rev Cancer. 2003; 3 : 422-33. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

22. Zhu GG, Risteli L, Makinen M, Risteli J, Kauppila A, Stenback F. 양성 및 악성 난소 신 생물에서 제 I 형 콜라겐 및 제 I 형 pN- 콜라겐의 면역 조직 화학적 연구. 암. 1995; 75 : 1010–7. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

23. Lesniak M, Huijbers IJ, Iravani M, Popov S, Robertson D, Al-Sarraj S 등 신경 교종 침습에서 섬유소 콜라겐 침착 및 콜라겐 내재화 수용체 엔도 180의 역할. 하나를 줘. 2010; 5 : e9808. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

24. Paszek MJ, Weaver VM. 장력 마운트 : 역학은 형태 형성과 악성 종양을 충족시킵니다. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2004; 9 : 325-42. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

25. 울프 JN. 유방 조영술 실질 패턴에 의해 결정된 유방암 발병 위험. 암. 1976; 37 : 2486–92. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

26. Wyckoff JB, Wang Y, Lin EY, Li JF, Goswami S, Stanley ER 등 유선 종양에서 대 식세포-보조 종양 세포 혈관 내의 직접 시각화. 암 해상도 2007; 67 : 2649–56. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

27. Giese A, Kluwe L, Laube B, Meissner H, Berens ME, Westphal M. 미엘린에서 인간 신경 교종 세포의 이동. 신경 외과. 1996; 38 : 755 ~ 64. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

28. Xiao Q, Ge G. Lysyl Oxidase, 세포 외 매트릭스 리모델링 및 암 전이. 암 미세 환경. 2012; 5 : 261–73. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

29. Erler JT, Bennewith KL, Cox TR, Lang G, Bird D, Koong A 등. 저산소증-유도 라이 실 옥시 다제는 전이성 틈새를 형성하기 위해 골수 세포 모집의 중요한 매개자이다. 암세포. 2009; 15 : 35 ~ 44. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

30. Tzima E, 델포 조 MA, Shattil SJ, Chien S, Schwartz MA. 유체 전단 응력에 의해 내피 세포에서 인테그린의 활성화는 Rho- 의존성 세포 골격 정렬을 매개한다. EMBO J. 2001; 20 : 4639–47. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

31. Galbraith CG, Yamada KM, Sheetz MP. 힘과 초점 복잡한 개발의 관계. J Cell Biol. 2002; 159 : 695–705. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

32. Riveline D, Zamir E, Balaban NQ, Schwarz US, Ishizaki T, Narumiya S, 등. 메카 노 센서 (mechanosensor)로서의 초점 접촉 : 외부 적으로 적용되는 국소 기계적 힘은 mDia1 의존적이고 ROCK 독립적 메커니즘에 의해 초점 접촉의 성장을 유도합니다. J Cell Biol. 2001; 153 : 1175-86. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

33. Erler JT, Giaccia AJ. 라이 실 산화 효소는 전이의 저산소 조절을 매개한다. 암 해상도 2006; 66 : 10238–41. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

34. Erler JT, Bennewith KL, Nicolau M, Dornhöfer N, Kong C, Le QT 등 Lysyl oxidase는 저산소증 유발 전이에 필수적입니다. 자연. 2006; 440 : 1222–6. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

35. Polyak K, 와인버그 RA. 상피와 중간 엽 상태 사이의 전환 : 악성 및 줄기 세포 특성의 획득. Nat Rev Cancer. 2009; 9 : 265-73. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

36. 에이버리 NC, 베일리 AJ. Maillard 반응이 콜라겐의 물리적 특성 및 세포 상호 작용에 미치는 영향. Pathol Biol (파리) 2006; 54 : 387–95. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

37. 에비하라 T, 벤 카테 산 N, 타나카 R, 루드비히 MS. 블레오 마이신-유발 폐 섬유증에서 세포 외 매트릭스 및 조직 점탄성의 변화. 일시적인 측면. J J Respir Crit Care Med. 2000; 162 : 1569–76. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

38. Robins SP, Milne G, Duncan A, Davies C, Butt R, Greiling D 등 증가 된 피부 콜라겐 추출 성 및 콜라겐 타입 III의 비율은 인간 절제 상처의 6 개월 치유 후 정상화되지 않는다. J Investig Dermatol. 2003; 121 : 267–72. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

39. 심혈관 질환에 대한 새로운 치료법으로서 Susic D. 교차 결합 차단기. Biochem Soc Trans. 2007; 35 : 853–6. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

40. Coughlin SS, Calle EE, Teras LR, Petrelli J, 툰 엠제이. 미국 성인의 큰 코호트에서 암 사망률의 예측 인 당뇨병. J Epidemiol입니다. 2004; 159 : 1160-7. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

41. Velling T, Risteli J, Wennerberg K, Mosher DF, Johansson S. I 형 및 III 형 콜라겐의 중합은 피브로넥틴에 의존하며 인테그린 알파 11 베타 1 및 알파 2 베타 1에 의해 강화된다. J Biol Chem. 2002; 277 : 37377–81. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

42. Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S, Bramley AH, Vincent L, Costa C 등 VEGFR1 양성 조혈 골수 전구체는 전이 전성 틈새를 개시한다. 자연. 2005; 438 : 820-7. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

43. Gorantla B, Bhoopathi P, Chetty C, Gogineni VR, Sailaja GS, Gondi CS 등 노치 신호 전달은 SPARC- 과발현 된 신경 모세포종에서 종양-유도 된 혈관 신생을 조절한다. 혈관 신생. 2012; 16 : 85 ~ 100. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

44. Chen J, Wang M, Xi B, Xue J, He D, Zhang J 등 SPARC는 인간 난소 암에서 증식, 아 pop 토 시스 및 침습의 주요 조절제이다. 하나를 줘. 2012; 7 : e42413. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

45. Zhang Y, Yang B, Du Z, Bai T, Gao YT, Wang YJ 등 인간 간세포 암종에서 SPARC의 이상 메틸화 및 그의 임상 적 의미. 세계 J Gastroenterol. 2012; 18 : 2043–52. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

46. Chlenski A, Cohn SL. 종양 진행에서 SPARC에 의한 매트릭스 리모델링의 변조. Semin Cell Dev Biol. 2010; 21 : 55 ~ 65. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

47. 바바 Y,이야 마 KI, 이케다 K, 이시카와 S, 하야시 N, 미야 나리 N 등 IV 형 콜라겐 α6 사슬의 발현은 식도 편평 세포 암종 환자의 예후와 관련이있다. 앤 서그 온콜. 2007; 15 : 555-65. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

48. Weiss SJ 시미즈 히로타 R Sabeh F 프로테아제 의존성 대 독립성 암 세포 침습 프로그램 : 3 차원 아메 보이드 운동이 재검토되었다. J Cell Biol. 2009; 185 : 11–9. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

49. Friedl P, Wolf K. 세포 이동의 소성 : 멀티 스케일 튜닝 모델. J Cell Biol. 2010; 188 : 11–9. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

50. 로우 RG, 와이스 SJ. 지하실 막을 위반 : 누가, 언제, 어떻게? 동향 세포 Biol. 2008; 18 : 560-74. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

51. Taniwaki K, Fukamachi H, Komori K, Ohtake Y, Nonaka T, Sakamoto T 등 기질 유래 매트릭스 메탈 로프 로테이나 제 (MMP) -2는 마우스에서 막 유형 1-MMP- 의존성 종양 성장을 촉진시킨다. 암 해상도 2007; 67 : 4311–9. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

52. Hu M, Yao J, Carroll DK, Weremowicz S, Chen H, Carrasco D 등 제자리에서 침윤성 유방암으로의 전이의 조절. 암세포. 2008; 13 : 394–406. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

53. Devy L, Huang L, Naa L, Yanamandra N, Pieters H, Frans N 등. 매트릭스 메탈 로프 로테이나 제 -14의 선택적 억제는 종양 성장, 침습 및 혈관 형성을 차단한다. 암 해상도 2009; 69 : 1517–26. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

54. Parks WC, Wilson CL, Lopez-Boado YS. 염증 및 선천성 면역의 조절제로서 매트릭스 메탈 로프 로테이나 제. Nat Rev Immunol. 2004; 4 : 617–29. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

55. Torzilli PA, Bourne JW, Cigler T, Vincent CT. 종양 전이에서 기계 메커니즘에 대한 새로운 패러다임. 세민 암 바이오. 2012; 22 : 385–95. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

56. Friedl P, Wolf K. 종양 세포 침입 및 이동 : 다양성 및 탈출 메커니즘. Nat Rev Cancer. 2003; 3 : 362-74. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

57. Gadea G, de Toledo M, Anguille C, Roux P. p53의 손실은 3D 매트릭스에서 RhoA-ROCK 의존적 세포 이동 및 침입을 촉진한다. J Cell Biol. 2007; 178 : 23–30. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

58. Rabodzey A, Alcaide P, Luscinskas FW, Ladoux B. 인간 호중구의 경 내피 이동에 의해 유발되는 기계적 힘. Biophys J. 2008; 95 : 1428–38. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

59. 심슨 LO. 지하실 막과 생물학적 요 변성 : 새로운 가설. 병리학. 1980; 12 : 377-89. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

60. Shintani Y, Fukumoto Y, Chaika N, Svoboda R, Wheelock MJ, Johnson KR. N- 카드 헤린의 콜라겐 I- 매개 된 상향 조절은 인테그린 및 디스코 이드 도메인 수용체 1로부터의 협조적 신호를 필요로한다. J Cell Biol. 2008; 180 : 1277–89. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

61. Borza DB, Bondar O, Colon S, Todd P, Sado Y, Neilson EG 등 Goodpasture autoantibodies는 구조적 강화가 결여 된자가 항원 복합체를 선택적으로 분리하여 암호화 된 에피토프를 마스크 해제합니다 : 면역 특권과자가 면역 병인에 대한 새로운 메커니즘. J Biol Chem. 2005; 280 : 27147–54. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

62. Essex DW, Li M, Miller A, Feinman RD. 혈소판 활성화에서 단백질 이황화 이성 질화 효소 및 설 프히 드릴 의존성 경로. 생화학. 2001; 40 : 6070–5. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

63. 호프만 BD, Grashoff C, Schwartz MA. 동적 분자 공정은 세포 성 기계적 형질 도입을 매개한다. 자연. 2011; 475 : 316–23. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

64. Mierke CT, Frey B, Fellner M, Herrmann M, Fabry B. Integrin alpha5beta1은 강화 된 수축력을 통해 암 세포의 침입을 촉진합니다. J 세포 과학 2011; 124 : 369–83. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

65. Wolf K, Wu YI, Liu Y, Geiger J, Tam E, Overall C 등 다단계 pericellular 단백질 분해는 개인에서 집단 암 세포 침입으로의 전환을 제어합니다. Nat Cell Biol. 2007; 9 : 893–904. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

66. Gonzalez LO, Gonzalez-Reyes S, Junquera S, Marin L, Gonzalez L, Del Casar JM 등 유방 부위의 관상 암종에서 종양 및 간질 세포에 의한 메탈로 프로테아제 및 이들의 억제제의 발현 및 미세 침습성 사건과의 관계. J Cancer Res Clin Oncol. 2010; 136 : 1313–21. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

67. del Casar JM, Carreno G, Gonzalez LO, Junquera S, Gonzalez-Reyes S, Gonzalez JM 등 유방암 유방 절제술 후 원발성 종양 및 국소 재발에서의 메탈로 프로테아제 및 이들의 억제제의 발현. J Cancer Res Clin Oncol. 2010; 136 : 1049–58. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

68. Motrescu ER, Blaise S, Etique N, Messaddeq N, Chenard MP, Stoll I 등. 매트릭스 메탈 로프 로테이나 제 -11 / 스트로 멜리 신 -3은 정상 및 악성 조건 하에서 콜라겐 VI에 대해 콜라겐 분해 기능을 나타낸다. 종양 유전자. 2008; 27 : 6347–55. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

69. Vincent T, Neve EP, Johnson JR, Kukalev A, Rojo F, Albanell J 등 SNAIL1-SMAD3 / 4 전사 억 제기 복합체는 TGF- 베타 매개 상피-중간 엽 전이를 촉진한다. Nat Cell Biol. 2009; 11 : 943–50. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

70. Provenzano PP, Eliceiri KW, Campbell JM, Inman DR, White JG, Keely PJ. 종양-간질 경계면에서의 콜라겐 재구성은 국소 침습을 촉진시킨다. BMC 메드 2006; 4 : 38. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

71. Provenzano P, Alejandroosorio A, Valhmu W, Jensen K, Vanderbyjr R. 생체 내 손상된 collagenous 매트릭스의 본질적인 섬유 아세포 매개 개장. 매트릭스 바이오 올. 2005; 23 : 543-55. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

72. Shieh AC. 생체 역학적 힘이 종양 미세 환경을 형성합니다. 앤 Biomed Eng. 2011; 39 : 1379–89. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

73. 바오 G, 생물학적 물질의 수레 쉬 S. 세포 및 분자 역학. Nat Mater. 2003; 2 : 715-25. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

74. Suresh S. 암 역학의 역학 및 생물 물리학. 액타 바이오 매터. 2007; 3 : 413-38. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

75. Netti PA, Berk DA, Swartz MA, Grodzinsky AJ, Jain RK. 고형 종양에서 간질 수송에서 세포 외 매트릭스 어셈블리의 역할. 암 해상도 2000; 60 : 2497–503. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

76. Tang X, Kuhlenschmidt TB, Zhou J, Bell P, Wang F, Kuhlenschmidt MS, 등. 기계적 힘은 HCT-8 세포에서 시험 관내 전이 유사 표현형의 발현에 영향을 미친다. Biophys J. 2010; 99 : 2460–9. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

77. Condeelis J, Segall JE. 종양에서 세포 이동의 정맥 내 영상화. Nat Rev Cancer. 2003; 3 : 921–30. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

78. Egeblad M, Ewald AJ, Askautrud HA, Truitt ML, Welm BE, Bainbridge E 등. 디스크 공 초점 현미경을 회전시켜 다른 종양 미세 환경에서 기질 세포 역학을 시각화합니다. Dis Model Mech. 2008; 1 : 155-67. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

79. 폴라드 JW. 종양 교육 대 식세포는 종양 진행 및 전이를 촉진합니다. Nat Rev Cancer. 2004; 4 : 71 ~ 8. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

80. 카플란 G. 인간 단핵구의 시험 관내 분화. 유리에서 배양 된 단핵구는 종양 세포에 세포 독성이지만 콜라겐에서 배양 된 단핵구는 그렇지 않습니다. J Exp Med. 1983; 157 : 2061-72. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

81. Menetrier-Caux C, Montmain G, Dieu MC, Bain C, Favrot MC, Caux C 등 종양 세포에 의한 CD34 (+) 전구체로부터 수지상 세포의 분화의 억제 : 인터루킨 -6 및 대 식세포 콜로니 자극 인자의 역할. 피의. 1998; 92 : 4778–91. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

82. Weathington NM, van Houwelingen AH, Noerager BD, Jackson PL, Kraneveld AD, Galin FS 등. 기도 염증 동안 세포 외 매트릭스 분해로부터 유래 된 신규 한 펩티드 CXCR 리간드. Nat Med. 2006; 12 : 317-23. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

83. Postlethwaite AE, 강아. 인간 혈액 단핵구의 콜라겐 및 콜라겐 펩타이드-유도 화학 주성. J Exp Med. 1976; 143 : 1299–307. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

84. Normann SJ. 대 식세포 침윤 및 종양 진행. 암 전이 Rev. 1985; 4 : 277–91. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

85. Bingle L, Brown NJ, Lewis CE. 종양 진행에서 종양 관련 대 식세포의 역할 : 새로운 항암 요법에 대한 시사점. J Pathol. 2002; 196 : 254-65. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

86. Carmeliet P, Jain RK. 암 및 기타 질병의 혈관 신생. 자연. 2000; 407 : 249–57. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

87. Boudreau N, Myers C. 유방암에 의한 신생 혈관 형성 : 다중 메커니즘과 미세 환경의 역할. 유방암 해상도 2003; 5 : 140–6. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

88. Voronov E, Shouval DS, Krelin Y, Cagnano E, Benharroch D, 이와 쿠라 Y 등. IL-1은 종양 침습성 및 혈관 형성에 필요하다. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 : 2645–50. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

89. Chirivi RG, Chiodoni C, Musiani P, Garofalo A, Bernasconi S, Colombo MP 등. IL-1 알파 유전자-감염된 인간 흑색 종 세포는 내피 세포에 대한 종양 세포 부착 및 누드 마우스의 폐에서의 이들의 보유를 증가시킨다. Int J Cancer. 1996; 67 : 856-63. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

90. Roth JM, Caunt M, Cretu A, Akalu A, Policarpio D, Li X 등 콜라겐에서 HUIV26 크립 틱 에피토프를 표적화함으로써 실험적 전이의 억제. J Pathol입니다. 2006; 168 : 1576–86. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

91. Meyaard L. 억제 성 콜라겐 수용체 LAIR-1 (CD305) J Leukoc Biol. 2008; 83 : 799–803. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

92. Gouon-Evans V, Rothenberg ME, Pollard JW. 산후 유선 개발에는 대 식세포와 호산구가 필요합니다. 개발. 2000; 127 : 2269–82. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

93. Ingman WV, Wyckoff J, Gouon-Evans V, Condeelis J, Pollard JW. 대 식세포는 발달중인 유선의 말기 싹 주변의 콜라겐 섬유질 생성을 촉진합니다. 데브 다인 2006; 235 : 3222–9. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

94. Atabai K, Jame S, Azhar N, Kuo A, Lam M, McKleroy W, et al. Mfge8은 대 식세포에 의한 흡수를 위해 콜라겐을 결합하고 표적화함으로써 마우스에서 조직 섬유증의 중증도를 감소시킨다. J Clin Invest. 2009; 119 : 3713–22. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

95. Leitinger B, Hohenester E. 포유류 콜라겐 수용체. 매트릭스 바이오 올. 2007; 26 : 146-55. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

96. Egeblad M, Werb Z. 암 진행에서 매트릭스 금속 단백 분해 효소에 대한 새로운 기능. Nat Rev Cancer. 2002; 2 : 161-74. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

97. Maragoudakis ME, Missirlis E, Karakiulakis GD, Sarmonica M, Bastakis M, Tsopanoglou N. 항 종양 특성을 갖는 혈관 신생 억제제의 개발을위한 표적으로서의 기저막 생합성. 신장 국제 1993; 43 : 147–50. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

98. 마드리드 JA. 혈관 세포 행동의 세포 외 매트릭스 조절. 트랜스 플 면역. 1997; 5 : 179–83. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

99. Herbst TJ, McCarthy JB, Tsilibary EC, Furcht LT. 내피 세포 부착 및 이동에 대한 라미닌, 온전한 IV 형 콜라겐 및 IV 형 콜라겐의 특정 도메인의 차등 효과. J Cell Biol. 1988; 106 : 1365–73. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

100. Tsilibary EC, Reger LA, Vogel AM, Koliakos GG, Anderson SS, Charonis AS 등. IV 형 콜라겐의 a1 (NC1)에서 다기능 세포 결합 펩타이드 서열의 동정. J Cell Biol. 1990; 111 : 1583–91. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

101. Sudhakar A, Nyberg P, Keshamouni VG, Mannam AP, Li J, Sugimoto H 등 인간 알파 1 유형 IV 콜라겐 NC1 도메인은 알파 1 베타 1 인테그린에 의해 매개되는 뚜렷한 항 혈관 형성 활성을 나타낸다. J Clin Invest. 2005; 115 : 2801–10. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

102. Coussens LM, Werb Z. 염증성 세포 및 암 : 다르게 생각하십시오. J Exp Med. 2001; 193 : 23-6. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

103. Xu JS, Rodriguez D, Petitclerc E, Kim JJ, Hangai M, Yuen SM 등 콜라겐 IV 형 내에서 크립 틱 부위의 단백질 분해 노출은 생체 내에서 혈관 신생 및 종양 성장에 필요하다. J Cell Biol. 2001; 154 : 1069–79. [ PMC 무료 기사 ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

104. Kim YM, Jang JK, Lee OH, Yeon J, Choi EY, Ki KW 등 엔도스타틴은 매트릭스 메탈 로프 로테이나 제 2의 활성화 및 촉매 활성을 차단함으로써 내피 및 종양 세포 침습을 억제한다 . 2000; 60 : 5410–3. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

105. 캄프 하우스 GD, 콜로라도 PC, 판카 DJ, 호퍼 H, 람 찬드 란 R, 토레 A 등. Canstatin, 혈관 신생 및 종양 성장의 새로운 매트릭스-유래 억제제. J Biol Chem. 2000; 275 : 1209–15. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]

106. Petitclerc E, Boutaud A, Prestayko A, Xu JS, Sado Y, Ninomiya Y 등 인간 콜라겐 IV 형의 비-콜라 게 누스 도메인에 대한 새로운 기능 : 생체 내에서 혈관 형성 및 종양 성장을 억제하는 신규 한 인테그린 리간드 J Biol Chem. 2000; 275 : 8051–61. [ PubMed ] [ Google 학술 검색 ]